Aspartame được phát hiện vào năm 1965 bởi James M. Schlatter, một nhà hóa học làm việc cho Tiến sĩ Searle & Company. Schlatter đã tổng hợp aspartame như là một bước trung gian để tạo ra một tetrapeptide của hormone gastrin, để sử dụng trong việc đánh giá một ứng cử viên thuốc chống loét.[64] Ông phát hiện ra vị ngọt của nó khi ông liếm ngón tay của mình, đã bị thấm aspartame, để nâng một mảnh giấy lên.[11][65][66] Torunn Atteraas Garin đã tham gia vào việc phát triển aspartame làm chất làm ngọt nhân tạo.[67]Năm 1975, được nhắc đến bởi các vấn đề liên quan đến Flagyl và Aldactone, một nhóm chuyên gia của Tổ chức FDA Hoa Kỳ đã xem xét 25 nghiên cứu do nhà sản xuất đưa ra, trong đó có 11 nghiên cứu về aspartame. Nhóm nghiên cứu báo cáo "những thiếu sót nghiêm trọng trong hoạt động và thực tiễn của Searle". FDA đã cố gắng để chứng thực 15 nghiên cứu được đệ trình chống lại các dữ liệu hỗ trợ. Năm 1979, Trung tâm An toàn Thực phẩm và Dinh dưỡng Ứng dụng (CFSAN) kết luận, vì nhiều vấn đề với nghiên cứu aspartam là không đáng kể và không ảnh hưởng đến kết luận, nghiên cứu này có thể được sử dụng để đánh giá độ an toàn của aspartame.

Năm 1980, FDA triệu tập Hội đồng Hỏi đáp Cộng đồng (PBOI) bao gồm các cố vấn độc lập có trách nhiệm kiểm tra mối quan hệ có ý nghĩa giữa aspartame và ung thư não. PBOI kết luận rằng aspartame không gây ra tổn thương não, nhưng nó đề nghị chống lại việc chấp nhận aspartame vào thời điểm đó, trích dẫn các câu hỏi chưa được trả lời về ung thư ở chuột thí nghiệm.[7]:94–96[68]

Trích dẫn dữ liệu từ một nghiên cứu của Nhật Bản mà không có sẵn cho các thành viên của PBOI,[69] và sau khi tìm kiếm lời khuyên từ một bảng điều khiển chuyên gia đã tìm ra lỗi với các phân tích thống kê dẫn đến sự do dự của PBOI, nhưng vẫn tranh cãi với sự chấp thuận.[7]:53 Hayes phê chuẩn phê duyệt FDA của aspartame để sử dụng cho hàng khô. Năm 1996, FDA đã thông qua việc sử dụng aspartame để sử dụng cho đồ uống có ga, và dùng cho các loại đồ uống khác, bánh nướng và bánh kẹo vào năm 1993. Năm 1996, FDA đã loại bỏ tất cả các hạn chế từ aspartame, cho phép nó được sử dụng trong tất cả các loại thực phẩm.

Một số nước châu Âu đã chấp thuận aspartame vào những năm 1980 với sự chấp thuận của EU vào năm 1994. Uỷ ban khoa học Ủy ban Châu Âu về Thực phẩm đã xem xét các nghiên cứu về an toàn sau này và khẳng định lại sự chấp thuận vào năm 2002. Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu báo cáo vào năm 2006 rằng Lượng ăn được là thích hợp, sau khi xem xét lại một tập hợp các nghiên cứu khác.[34]